Mol Cell :雄激素受体构件对癌的启示

皮质醇特异性（AR）是受皮质醇触发的磷酸化因子，在雄性的生长成年期之前发挥了主导作用，这个特异性同时在雄性和雌性的数个组织之前共存，都有骨骼肌、心脏、大脑和生殖都和统，它依靠着雄性性征的成年期与生长，同时还调节着雄性和雌性的头起因长和恐惧感，更不可忽视的是皮质醇特异性（AR）被确信是恶性肿瘤的起因和发展的关键启动亚基。恶性肿瘤是异性恋被害的第二大原因，而恶性肿瘤正是由皮质醇特异性（AR）对亚基质的异常介导造成了，为理论上用药这种恶性肿瘤症，我们须要更佳地了解皮质醇特异性（AR）的物理性质。

AR属于内分泌反应器特异性真反应器肝细胞，所有完全相同的特异性都都有三个前提当今世界，分别是离地特化的N-terminal domain（NTD），位于之前部的保守DNA binding domain（DBD）， 和一个C端的ligand binding domain（LBD）。早先的研究工作证明，皮质醇特异性（AR）相结合了睾酮素之后从热和休克亚基上解离并过渡到肽键，并带入肝细胞反应器与 DNA相结合，并大幅度募捐联合触发因子以及其他促进亚基过渡到活性N-，进而对生长成年期必需的特定亚基质发挥介导作用。AR肽键内部各个周边地区如何交互作用，以及如何募捐其他的联合触发因子（co-activator）然后介导亚基质表达仍然未知，因此研究工作AR肽键以及其活性N-的一维构件，将有效地我们忽略皮质醇特异性（AR）在恶性肿瘤症之前的物理性质。

为了更佳地忽略皮质醇特异性（AR）在恶性肿瘤症之前的物理性质，2020年7月14日，英美两国扎萨克药学院的研究工作者Bert W. O’Malley名誉教授团队和王钊秘书名誉教授团队（于新哲助手和易萍助手为联合一作）合作在Molecular Cell杂志上发表文章Structural Insights of Transcriptionally Active， Full-Length Androgen Receptor Coactivator Complexes，对皮质醇特异性（AR）顺利完成了构件类比和生化研究工作，第一次展览品了全长皮质醇特异性（AR）的肽键以及活性N-与DNA相结合的一维构件，展览品了AR肽键内部交互作用，并相结合免疫学实验，揭示皮质醇特异性（AR）与其无关的联合触发因子的交互作用物理现象，为恶性肿瘤以及其他无关传染病的可能会的用药方案备有了全在此之后视角。

该论文善用冷冻电子显微镜新科技对全长AR肽键（ARE-DNA/AR）以及活性N-（ARE-DNA/AR/SRC-3/p300）顺利完成了构件生物学研究工作，首次展览品了两个N-的完备构件。在这项研究工作之前，研究工作者对皮质醇特异性（AR）的一维构件只有渐进的认知，虽然LBD和DBD的晶体构件虽然已经类比，但早先的构件个人信息仍然发挥作用NTD的部分，而这部分有缺陷的构件被早先的生化实验确信可能会对皮质醇特异性（AR）的活性有主导作用。AR的NTD在相异脊椎动物之前相对保守，而与同家族其他反应器特异性的NTD有较高的完全相同性。这项研究工作首次展览品了皮质醇特异性（AR）的NTD的构件，断定了这个周边地区是皮质醇特异性（AR）与其他亚基交互作用的当前周边地区，其他增强活性的联合触发因子通过NTD与皮质醇特异性（AR）起因交互作用过渡到N-，介导了恶性肿瘤的亚基质表达。研究工作者断定NTD位于皮质醇特异性（AR）的最末端，这个位置是不可忽视联合触发因子如p300和SRC-3相结合的周边地区，一旦联合触发因子相结合在NTD过渡到活性N-，则时会促进恶性肿瘤的起因。

这个断定与早先同一个研究工作组断定的内分泌特异性（ERα）活性N-的相结合物理性质全然相异，内分泌特异性活性N-被确信是乳腺恶性肿瘤的在在原因。虽然皮质醇特异性（AR）和内分泌特异性（ERα）同属反应器特异性家族，尤其完全相同的构件组成，但是它们实际使用相异的活性周边地区来介导下游亚基质表达。以前的研究工作断定的ERα则主要依赖其C端的周边地区，而此次研究工作证明AR有一个庞大的N端NTD周边地区作为主要活性周边地区。受内分泌特异性ERα的影响，加上发挥作用NTD部分构件个人信息，现阶段，绝大多数的反应器特异性互补用药都是针对C端的LBD周边地区新科技开发的，本次研究工作证明这个周边地区并不是皮质醇特异性（AR）的主要当前区，本文憎恶支持对皮质醇特异性（AR）的NTD顺利完成恶性肿瘤用药抗病毒择优。

此项研究工作备有了一个起点来忽略皮质醇特异性（AR）作为分子的设备在恶性肿瘤之前的作用。在此之后断定就时会对恶性肿瘤的用药备有全在此之后思路，产生了一个更大片的制药学前景。除此之外，这项研究工作也有效地降低对其它无关传染病以及亚基质介导的为基础物理性质的忽略。

扎萨克药学院免疫学与病毒学都和助手后于新哲助手与扎萨克药学院分子与肝细胞生物学都和秘书名誉教授易萍助手为本文的联合一作，英美两国扎萨克药学院Chancellor以及分子与肝细胞生物学都和前任科主任Bert W. O’Malley医学助手与扎萨克药学院免疫学与病毒学都和秘书名誉教授王钊助手为联合的通讯译者。

原始之前有：

Xinzhe Yu 1, Ping Yi 2, Ross A Hamilton 2,et al.Structural Insights of Transcriptionally Active, Full-Length Androgen Receptor Coactivator Complexes.Mol Cell. 2020 Jul 8;S1097-2765(20)30433-0. doi: 10.1016/j.molcel.2020.06.031.